癌症——一个令人悲伤和恐惧的词汇。每一个癌症患者，几乎都背负着常人无法体会的痛苦与无助。
在医学上，癌是一种恶性肿瘤，它由基因突变（基因信息出现错误）所引起。每一种癌症都包含有数百种突变，但是其中一些会对疾病具有更大影响：最常见的癌症起因是2~5个不同的基因突变组合在了一起，形成肿瘤。
医学工作者和科学家投入大量经历，致力于找到更加有效的治疗方法，同时，从更基本的层面，他们在试图不断地接近于理解癌症的起源。
在攻克癌症的道路上，有这样一项里程碑式的研究。
1.
2015年2月，来自英国、西班牙和德国的科学家共同发布了一项新的研究，他们发现：罹患癌症的命运可能取决于几种基因突变的发生顺序。在此之前，并没有人将不同基因突变的发生顺序与疾病联系起来。
剑桥大学的Anthony Green教授是这项浩大工程的领导者。他带领了一群科学家，对246名患有骨髓增殖性肿瘤（MPN）的患者进行了血液分析。MPN是一种血液疾病，作为研究对象，它具有两大优势：一是它取样简单，只需普通的血常规检测就能轻易办到；再者，它所表现出的是癌症发展的早期阶段，因此，研究人员能够更容易地确定细胞中基因突变的顺序。
2.
研究人员所使用的方法可简单描述为以下步骤：首先他们会将样本中的健康细胞和癌变细胞进行分离，然后让它们发展成群落。每个群落都由原始细胞的相同克隆而形成。这样一来，研究人员就有了足够的样本来确定特定细胞的原始基因图谱。接着，通过比对每个血液样本中的所有细胞的遗传信息，就能发现哪些基因发生了突变，并了解到样本中存在哪些突变组合。然后通过寻找只有单一突变的细胞，就可以确定哪个基因先发生了突变。
在这项研究中，他们发现大约1/10的MPN患者同时携带JAK2和TET2的基因突变。如果JAK2基因突变发生在TET2突变之前，那么这个病人会在更早的时候就显示出异常的血液数量，因此更容易患更严重的红细胞疾病亚型，更容易患有血栓。
知道了这一点，研究人员就可以根据MPN患者的突变顺序，而作出更加准确的预后，并制定出更具有针对性的疗法。例如对于MPN患者来说，采用针对JAK2的靶向治疗只会对一种突变顺序的患者有效，而对另一种突变顺序无效。
3.
虽然这项研究只针对了一种特定的癌症，但这种现象有可能普遍出现在许多类型的恶性肿瘤中。它很有可能使我们对癌症的起源有更深刻的认识。
因此，许多其他的科学家也将研究的重点聚焦在了这种所谓的躯干突变（在一连串突变中的第一个突变）上。
4.
大约在三年前，美国德克萨斯大学的Nancy Jenkins和Neal Copeland也作出了类似的发现。不过他们的研究目标是结肠直肠癌，他们发现它与APC、RAS、TGF-beta和p53这四种不同基因的突变有关。这四种基因突变会导致结肠细胞在执行不同功能时出现错误。
当它们发生突变的顺序是1. APC、2. RAS、3. TGF-beta、4. p53时，结肠直肠癌的发展最为迅速。前三个基因的突变只会产生良性的肿瘤，而当所有四个基因都发生突变时，恶性肿瘤就出现了。
APC的突变使得克隆细胞生长（形成良性息肉）；当这种克隆细胞发生RAS突变时，息肉就会变大，从而增加这两种突变细胞的数量，增加癌症发生的可能性。因此，随机突变的顺序是由这些细胞的生存能力和复制而选择的。
许多癌症都是由基因突变的随机累积产生的，这种突变的随机出现会贯穿我们的一生。这是自然选择的结果。
5.
普林斯顿高等研究所的Arnold Levine教授也发现了相似的现象，他的研究团队发现，通过对5种不同基因的突变顺序进行排序，就可以导致另一种癌症——T细胞淋巴瘤——的产生。
由此看来，基因突变的出现顺序对于疾病来说真的很关键。
6.
一周前，一篇新的论文发表在知名期刊Cancer Cell上，论文的作者正是Levine、Jenkins和Copeland。在这篇论文中，作者虽然没有发表更新的实验，但它对科学家和医学工作人员有着非凡的意义。
这是一篇对这种解释癌症的新理解的全面概述。他们分析了大量的现有数据，着重强调了两个我们更应该关注的重要变量：
- 导致癌症形成的突变顺序；
- 出现这种情况的细胞类型。
作者解释了那些在临床和实验室中曾令人感到费解的观察结果，介绍了在年轻或年老时罹患癌症的差异，还强调了遗传的易染性对罹患癌症所起到的作用……这些都为研究癌症的起源提供了一条全新的途径。
7.
新论文的重点不在于癌症的治疗，它呼吁的是对癌症的预防。他们收集了大量关于突变顺序会如何影响肿瘤，以及突变顺序对治疗的反应的例子。这使得相关的研究人员可以观察数百个具有不同突变顺序的演化过程。
我们有理由期待，未来，研究人员可以据此发展出新的技术，使得在对病人进行诊断时，就能迅速地根据癌症的类型、生长和侵入周围组织的可能性等相关信息，制定出相应的治疗计划。
8.
除此之外，当我们掌握了这些复杂的突变链条之后，制药公司和生物技术公司也可以将干预重点放在抑制特定的突变顺序上，从而可以阻止癌症的进一步发展：比如针对第一和第二突变结果的药物，或许就可以完全阻止第三和第四突变在细胞克隆中被选择。
癌症与基因突变的顺序有关这一概念，也向科学家提出了一系列新的问题。或许，这些问题能将癌症研究推向一个新的的方向发展，那将是值得我们所有人期待的未来。
参考来源：
[1] https://www.newscientist.com/article/mg22530094-600-mutation-order-reveals-what-cancer-will-do-next/
[2] https://www.ias.edu/press-releases/2019/ccell
[3] https://www.cam.ac.uk/research/news/order-matters-sequence-of-genetic-mutations-determines-how-cancer-behaves
[4] https://www.scientificamerican.com/article/mutation-order-in-tumor-genes-affects-cancer-outcome/
