关于美洲原住民人群历史的第一个全基因组层面的研究发表于2012年。这个研究来自我的实验室。它使用了来自52个不同的人群的数据。但是，这项研究有一个巨大的局限：由于原住民对遗传学研究的戒心，我们没有得到任何来自美国本土48州的样本。尽管如此，从美洲大陆的绝大多数其他地方，我们还是得到了非常多样化的原住民的样本。这些样本为我们认识美洲的过去提供了新的信息。30
我们研究的大多数个体的基因组里都有一小部分是来自过去500年里的非洲人或者欧洲人祖先。这正反映了欧洲殖民者的到来给这片大陆带来的巨大动荡。在许多分析中，我们使用了未经混血的个体。但是在一些群体中，尤其是那些来自加拿大的群体，所有我们取样的个体都带有一部分非美洲原住民的血统。为了在研究中使用这些个体，我们使用了一种方法来识别基因组里那些来自欧洲或者非洲祖先的片段。这些基因组片段含有多个在欧洲人群或者非洲人群里高频、但是在美洲原住民群体里低频的遗传差异位点。在基因组里覆盖掉这些片段，可以帮助我们剥掉过去500年美洲人群融合的历史，由此剩下的基因组部分，便可以告诉我们在与欧洲文明接触之前美洲原住民的人群历史以及部落间的关系。
我们使用四群体检验法对所有的美洲原住民部落进行了两两比较。我们想知道，欧亚人群，例如中国的汉族人，是否跟被测试的两个美洲原住民部落中的其中一个关系更近。在总共52个美洲原住民部落中，有47个跟亚洲人的亲近关系不相上下。这说明绝大多数当下的美洲原住民部落，包括所有墨西哥以南的部落和加拿大东部的部落，都来自同一个祖先支系。（剩下的5个部落全部都来自北极圈或者阿拉斯加和加拿大的太平洋西北海岸。有证据显示他们的部分祖先来自其他支系。）所以，当下不同美洲原住民部落之间的巨大形态学差异，并不是因为他们有着不同的来自欧亚大陆的起源，而是因为他们从同一个祖先支系分化之后有着各自的演化。我们把这一个共同祖先支系称为“第一批美洲人”。
我们提出的假说认为，我们发现的“第一批美洲人”的支系所代表的，是第一批到达北美大冰盖以南的现代人及其后代，不管他们是通过不冻走廊还是海岸路线到达的。基因组研究迄今还没有确定这个群体的人口数目以及他们存在了多少世代。但无论其他的细节如何，我们认为，这一小股人群迁徙进入了一个人类的真空地带，并且开始了极为迅速的扩张。
遗传学证据为这个假说在整体框架上的正确性提供了支持。随着一次又一次地使用四群体检验，我们很清楚地发现，从北美洲北部到南美洲南部，绝大多数的美洲原住民部落相互之间的关系大致就像一棵树上多个不同的分枝。这种模式与欧亚大陆上人群之间的相互关系形成了鲜明的对比。大多数美洲原住民部落从主树干分开后再没有发生过混血融合。他们的分离大致上遵循一种从北到南的模式，符合如下可能的历史过程：在祖先群体朝南迁徙的过程中，不时有一些小群体分离并停留在原地附近生活至今。对这个模式来说最显著的例外是那个不早于13000年前的克洛维斯男婴。他是在美国蒙大拿州很接近加拿大边境的地方被发现的。但是跟他关系最近的当今美洲原住民部落并不在这些地方，说明在这个男婴所处的时代之后，肯定发生了某些重大的群体迁徙事件。
在美洲的有些地方，古DNA数据支持某些群体在同一个地方生存了几千年的理论。根据我和拉尔斯·费伦－施米茨（LarsFehren-Schmitz）对远至9 000年前的秘鲁人的研究结果，该区域的原住民群体保持了长久、连续的血统。所有我们研究过的、来自秘鲁的古基因组，在血缘关系上跟他们最接近的都是当地的其他古基因组，或者当下使用克丘亚语和艾马拉语的秘鲁原住民部落，而不是任何其他的当下南美洲原住民部落。类似地，我们发现阿根廷南部原住民的血统在当地维持了接近8000年，而巴西南部的原住民维持了近1万年。不列颠哥伦比亚省太平洋沿岸岛屿上的原住民也有着类似的情况。他们的部分血统至少可以追溯到6 000年前当地的祖先部落，尽管没有明确的证据证明可以进一步追溯到1万年前。31在所有这些地方，古基因组都是跟当地的原住民部落血缘关系最近，而不是其他地方的。
