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每时每刻，在人体的数十万亿个细胞中，DNA都在通过转录过程被“读取”成信使RNA（mRNA）分子。转录过程是如何开始的呢？科学家对这个问题已经有了清晰的了解：一种被称为RNA聚合酶的蛋白质会集结到特定的DNA分子区域，开始合成mRNA分子。但是，科学家还不太清楚的是，细胞是如何知道何时该停止这一转录过程的。
在一项新的研究中，一组生物学家通过与物理学家合作，发现RNA分子自身会通过一个反馈回路（细胞中一种用于控制其生物功能的系统）来调节其形成：当RNA分子过少时，细胞就会启动转录过程，以产生更多的RNA分子；在达到了一定阈值，产生足够多的RNA分子后，转录就会停止。此外，这项研究还让生物学家对另一个存在已久的谜题产生了新见解。详细的研究结果已于近期发表在《细胞》杂志上。
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研究的生物部分是由麻省理工学院的Richard Young所领导的小组进行的，在此之前，他们就将研究重点集中在了一种被称为转录凝聚体的细胞液滴上，这种液滴能聚集将DNA转录成RNA的所需分子。Young的团队在2018年发现，这种小液滴通常会在转录过程开始时形成，然后在转录过程结束时溶解。
通过这一发现，他们想要进一步了解，这些转录凝聚体的溶解是否与由它们所产生的RNA的化学性质有关——更具体一点说，是否与这些RNA所携带的高负电荷有关。如果情况是这样的话，就说明RNA是一种可以通过反馈机制来调控细胞过程的分子。
在初步测试中，研究人员先采用体外实验检测了RNA的含量是否会影响凝聚体的形成。他们发现，在细胞的生理水平范围之内，低含量的RNA会促进转录凝聚体（小液滴）的形成，而高含量的RNA会阻碍转录凝聚体的形成。
在观察到这样的结果之后，Young团队决定邀请物理学家一起来做进一步的研究，他们想要了解的是，在这一过程中究竟是什么样的物理力起到了关键作用。
论文的另一位主要作者Jon Henninger说：“作为一名生物学家，我们很难根据现有数据提出新的假设，也很难用新的方法来理解事物是如何运作的。我们可以进行筛选，对可能参与了这一复杂过程中的新事物——新蛋白质、新RNA进行识别，但这仍然受到我们对所有这些东西会如何相互作用的传统理解的限制。”而与物理学家的合作，可以帮助他们超越现有数据所能提供的理论范围。
物理学家Krishna Shrinivas是这项研究的合作者，他建议可以创建一个计算机模型，用该模型来研究被转录的RNA与转录凝聚体之间的物理作用和化学作用。在他的设计中，这一模型不仅要能用于重现现有结果，还要能对各种可能情况进行测试。有了这样一个模型，研究人员就可以探讨各种可能出现在细胞中的情况，例如不同长度的RNA会以不同的速度产生，那么随着时间的推移，凝聚体会发生什么？
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在模型中对这类问题进行研究后，他们开始进行实验操作，并最终欣喜地得到了与模拟预测完美匹配的实验结果。一系列的模拟和实验让研究人员证实了他们的假设：产生的RNA分子所携带的高负电荷会影响RNA的转录。不仅如此，他们的另一个预测也与实验结果相符，即在一开始，低含量的RNA会增强凝聚体的形成；随后，当RNA的含量增高时，凝聚体会溶解。这些RNA的电荷是由RNA的磷酸主链所携带的，所以一个RNA分子的有效电荷与其长度成正比。
为了在活细胞中测试这一发现，研究人员对小鼠胚胎干细胞进行了改造，使其具有发光的转录凝聚体。然后，他们使用一种化学物质来破坏转录的延伸阶段。最终，他们同样观察到了与模型预测一致的结果：由于化学物质的破坏所造成的能溶解凝聚体的RNA分子的匮乏，增加了细胞中凝聚体的大小和寿命。相应的，当研究人员通过诱导细胞让其产生额外的RNA时，这些位点的转录凝聚体就全部溶解了。
研究人员通过在实验室中形成发光小液滴，研究RNA在这些液滴的形成和溶解过程中所起到的作用。| 图片来源：Jon Henninger
这表明，这种非平衡的反馈机制在调节细胞中的生物分子凝聚体上扮演着重要角色。此外，它还让研究人员意识到，对这种反馈机制的理解将有可能帮助解答一个长期存在于哺乳动物基因组中的谜题：非编码RNA的作用。
非编码RNA是未被翻译成任何蛋白质的RNA，它们在哺乳动物中很常见，构成了遗传物质的很大一部分。虽然生物学家对蛋白质的工作原理已经有了很好的理解，但是还有成千上万种非编码RNA的确切功能是未知的。现在，新的发现让生物学家开始思考，许多非编码RNA是否是通过只在局部发挥作用来调节整个基因组的基因表达的？如果这一猜测正确，那么关于所有这些非编码RNA究竟有什么作用的巨大谜团就有了一个很好的解答。
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研究人员认为，了解RNA在细胞中的这种新作用，可以为多种疾病的治疗提供信息。作者Ozgur Oksuz说：“有些疾病实际上是由单个基因表达的增加或减少引起的，我们现在知道，如果你调节RNA的水平，就能对转录凝聚物进行预测。因此，你可以通过调整疾病基因的表达来恢复你想要的表达，甚至可能恢复你想要的表型，从而治疗疾病。”
对RNA行为的更深入理解，能够为更广泛的治疗提供信息。Young补充说，RNA是一个重要的靶，在过去的10年里，各种直接靶向RNA的药物已经被成功研发，从机制上理解RNA分子如何调节基因表达，将有望弥合疾病中的基因失调和靶向RNA的新治疗方法之间的差距。
参考来源：
https://news.mit.edu/2021/rna-molecules-masters-of-their-own-destiny-0105
封面图来源：Jennifer Cook-Chrysos / Whitehead Institute
