返老还童 神经干细胞的发现及如何永保大脑的功能
90岁的斯坦利·卡伦斯基（Stanley Karansky）医生不相信只是因为他的年纪大了，他的生活就必须走下坡路。他有5名子女、8名孙子女、6名曾孙子女。他结婚53年的老伴在1995年因癌症而过世，他现在与第二任太太海伦住在加利福尼亚州。
他1916年生于纽约市，1942年在杜克大学医学院完成他的住院医生训练，第二次世界大战诺曼底登陆时，他是一名救护兵。他曾在陆军中做医官，驻扎在欧洲的一家戏院中，然后移防到夏威夷，后来他就在夏威夷定居下来，做麻醉科医生直到70岁退休为止。但是他的个性不适合退休，所以他又重新训练自己成为家庭医生，在一家小诊所里看诊直到他80岁。
我在他完成一系列梅策尼希团队所发展的大脑训练后访问他。卡伦斯基医生并没有认知退步的现象，不过他说：“我的书写能力还是很好，但是没有以前那么好。”他来参加这个大脑训练纯粹是希望维持大脑的最佳状态。
他在2005年开始听觉记忆训练，他将一片光盘放入计算机中开始练习，他觉得这个程序“蛮有意思，设计得很好”，这个练习需要他判断听到的声音是上扬还是下降，在几个音节中依频率作序列排列，在一组声音中辨识出相同的声音，听一个故事然后回答相关的问题，这些作业都是要使大脑地图边界敏锐，刺激调节大脑可塑性的机制。他一周有3天做这个练习，每次一小时零15分钟，总共做了3个月。
“在结束练习的头6周，我并没有发现有什么不同，在第7周时，我开始注意到我比以前更警觉，我注意到在练习中，我答对的次数增加了，我对周围事务的感觉变好了。我开车时的警觉性，不管是白天还是晚上，都进步了。我跟别人说话的次数增多了，说话好像变容易了。过去几个星期里，我感到我的书写能力有进步，当我在签名时，我觉得我签字的方式好像跟20年前一样。我的太太海伦告诉我：‘我认为你比以前更警觉、更有活力，反应更快。’”他想等几个月以后，再做一次这个练习，以维持大脑的最佳状态。即使这些练习只是针对听觉记忆，但他大脑的一般功能都得到了改善，就像做Fast ForWord练习的孩子一样，因为它所刺激的不只是听觉记忆，同时也刺激了调节可塑性的大脑中心。
同时他也做身体运动，“我太太与我一周3次用健身器材做肌肉运动，然后再骑30~35分钟的运动脚踏车。”
卡伦斯基医生形容他自己是一个终身学习的自我教育者。他读数学方面的书籍，喜欢玩游戏、字谜、前缀诗句?[1]??和数独。
“我喜欢读历史，”他说，“我会为了某个原因对某个时期的历史产生兴趣，然后就开始挖掘那个时期的历史，直到我觉得已经足够了，我才会去读其他的东西。”或许有人认为这是不务正业，但是这使他一直接触新奇的东西，这种新奇感使得调节可塑性的系统及分泌多巴胺的神经元不会萎缩。
每一个新的兴趣变成一种专注的热情，“五年前，我开始对天文产生兴趣，我买了一副望远镜，因为那时我住在亚利桑那州，看天象的环境非常理想?[2]??。”他也收集了许多岩石，花了很多时间在矿区中搜寻矿石。
“你家族中有长寿的基因吗？”我问。“没有，”他说，“我母亲40多岁就死了，我父亲60多岁时过世──他有高血压。”
“你的健康情况怎么样？”
“我死过一次，”他笑着说，“你要原谅我，我是一个语不惊人死不休的人。我曾经迷上长跑，1982年我65岁时在一次长跑时，心室纤维颤动（ventricular fibrillation）突然发作，这是一种会致命的心律不齐，我其实已经死在路旁的人行道了。幸好跟我一起跑的人够聪明、够机警，他马上在路边帮我做心肺复苏术（CPR），其他长跑的人打电话叫救护车来，他们很快就来到现场，给我做心脏电击，使我的心跳恢复正常韵律，把我送到医院。”在那里，他做了心脏绕道手术，他主动地复健，很快就复原了。从那以后，他不再参加竞争性的赛跑，但是每周跑25英里，跑得比较慢，但是距离不变，在2000年他83岁，又有一次心脏病发作。
他有很多朋友，但是不参加大型聚会。“我不再去鸡尾酒会，人们只是随便碰在一起聊聊那种，我不再喜欢那种聚会，宁可坐下来跟有共同兴趣的人促膝深谈而不愿讲些泛泛的应酬话。”
他说他和太太不喜欢旅行，但是他在81岁时学了俄文，参加了俄国的科学探险队，去了南极。
“为什么去南极？”我问。
“只因为它就在那里。”
过去几年里，他去了犹加敦（Yucatán）、英国、法国、瑞士和意大利，在南美玩了6周，去阿拉伯联合大公国探望他的女儿，去了安曼、澳洲、新西兰、泰国和中国香港。
他永远在寻找新事情，一旦他找到了，他会全神贯注地投入──这是大脑可塑性改变的必要条件。“我很愿意全心全意去做我认为有趣的事情，当我到达比较高的境界，不必再花同样的注意力来做这件事时，我会开始再度寻找，将章鱼般的触角送出去搜寻我会感兴趣的东西。”
他的人生哲学、乐观进取的态度同时也保护了他的大脑，他不会因小事情而钻牛角尖。这其实很重要，因为压力会产生糖皮质激素，而这会杀死海马回的神经细胞。
“你似乎比一般人更不焦虑、不紧张。”我说。
“我知道这样对人比较有益。”
“你是一个乐观者吗？”
“并不全然，但是我了解或然率，知道事情会偶然发生，不在我的操控之内。我不能控制它的发生，我只能控制我对它的反应。过去，我曾花了很多时间去担忧我不能控制的事，现在我只担忧我可以控制并可以影响结果的事。我终于学到了如何去应付事情的人生哲学。”
[1]?如中国的平头诗，诗句每行的第一个字连起来是一个字或一个词。——译者注
[2]?亚利桑纳州大部分为沙漠，没有光害，适合观察天象。——译者注
“没有神经元可以再生”
在20世纪刚开始时，世界上最杰出的神经解剖学家、诺贝尔生理学或医学奖得主卡哈奠下了神经结构的根基，他注意到人类的大脑不像蜥蜴的大脑，不能在受伤后自行恢复。但是这种无法补救的情形并不适用于人类其他的器官，我们的皮肤在被切伤后，可以自行愈合，我们的骨头在裂开后，可以自行复原，我们的肝和小肠内壁可以自行修补，失去的血液可以再生，因为我们骨髓里有造血干细胞，可以生成红细胞或白细胞。只有我们的大脑似乎是个例外，当我们年老时，千百万的神经元会死去。当别的器官用干细胞长出新的组织时，大脑无法这样。这个现象的主要解释是大脑在演化过程中变得如此复杂和具有特殊性，它失去了制造补充或替换细胞的能力。此外，科学家问：一个新神经元怎么可能进入既存的复杂神经网络，创造出1000个突触联结而不引起网络系统的混乱？人类的大脑在过去是被假设成一个密闭系统的。
卡哈的后半生主要用于寻找大脑和脊髓可以改变的迹象，但是他没有看到任何大脑可以再生、重组结构的任何痕迹。
1913年，他发表了影响后世100年的巨著《神经系统的萎缩与再生》（Degeneration and Regeneration of the Nervous System）。他写道：“在成人大脑中，神经回路是固定的、不可改变的，所有的神经元都会死亡，但是没有神经元可以再生。假如有可能的话，只有等待未来的科学去改变这个严酷的法则。”
这件事就这样决定了。
神经干细胞的再生
我现在正在全世界最先进的实验室，加利福尼亚州拉荷亚（La Jolla）沙克研究院（Salk Laboratories）弗雷德里克·盖吉（Frederick Gage）的实验室中，俯首看着一个活的人类神经干细胞。1998年盖吉和瑞典的皮特·艾力克森（Peter Eriksson）共同发现了海马回中有这些神经干细胞。
我所看到的神经干细胞充满了活力，它们被称为神经干细胞是因为它们可以分裂、分化成神经元或是在大脑中支持神经元的神经胶质细胞（glial cell）。我现在正在看的干细胞还没有分化成哪一种细胞，也还没有特异化，所以它们看起来都一模一样。虽然这些干细胞看起来缺少个性，它们却可以用长生不老来弥补这个缺点。干细胞不必专业化，它们可以不断地分裂，制造另一个自己，它们可以持续不断地这样复制下去而没有任何老化的征象出现。因为这个原因，干细胞被形容为大脑中永恒年轻的婴儿细胞。这种返老还童的历程叫作神经再生（neurogenesis），会一直进行到我们死去为止。
发现神经干细胞
神经干细胞长久以来都被忽略了，一部分原因是它们跟理论不合，当时认为大脑是一部复杂的机器或是一部计算机，而机器是不会长出新零件的。1965年，当麻省理工学院（MIT）的约瑟夫·奥特曼（Joseph Altman）和达斯（Gopal D.Das）发现老鼠大脑中有神经干细胞时，没有人愿意相信他们的发现。
到20世纪80年代，专门研究鸟类的动物心理学家费尔南多·诺特邦（Fernando Nottebohm）发现鸣禽每一季都唱新歌。他发现每一年春天，鸟类开始唱歌求偶时，它们的大脑长出新的神经细胞，而且正好在学习唱歌的大脑区域?[1]??。因为鸟类是人类的祖先，如果大鼠和鸟类都有这个现象，那么人类呢？科学家开始在其他跟人类比较接近的动物大脑中寻找这个现象，普林斯顿大学（Princeton University）的伊丽莎白·高尔德（Elizabeth Gould）是第一个在灵长类动物身上看到神经干细胞的人。后来艾力克森和盖吉找到了一个非常聪明的方式用“BrdU”为脑细胞做记号，他们征求临终病人的同意，注射BrdU进入身体内，在病人死后检验他们的大脑。假如神经元是在注射BrdU之后才长出来的话，这个细胞在显微镜下会亮起来。结果他们发现在海马回的齿回，有发亮的神经元在显微镜下出现，所以科学家发现人的大脑一直到死亡前都会一直不停地长出新的神经细胞。
他们继续在大脑中找新的神经干细胞，到现在为止，只有在处理嗅觉信息的嗅球（olfactory bulb）中发现，他们在隔膜（septum，处理情绪的地方）、纹状体（striatum，处理动作的地方），以及脊椎的地方发现了冬眠不活动的干细胞。盖吉和他的团队在研究如何唤醒冬眠神经干细胞的方法，他们也想知道这些冬眠干细胞是否可以移植到大脑受伤的区域去做修补工作，或者甚至不要用外科手术去移植，而是诱发它们自己移动到待修补区域去。
[1]?诺特邦注意到鸣禽大脑中掌管唱歌的两个神经元RA和VHC在秋天生育季节结束后萎缩，在春天又长出来。——译者注
运动产生新的干细胞，学习延长了它们的寿命
盖吉的研究团队更想知道神经再生是否可以强化心智功能，所以他们想找出促进神经干细胞产生的方法。盖吉的同事坎卜曼（Gerd Kempermann）在刺激丰富的环境中饲养了一批年老的老鼠，给它们玩各种玩具，如球类、长的管子（老鼠喜欢钻东西）、像人类跑步机一样的跑步转轮（running wheel），这样45天以后，把它们杀掉，解剖它们的大脑。坎卜曼发现与在一般笼子中长大的老鼠相比较，它们的海马回容积增大了15%，神经元数目也增加了15%，即40000个新神经元。
老鼠一般可以活两年。当研究团队解剖成长到1岁才有机会进入丰富刺激的环境，然后在里面又过了10个月的老鼠时，他们发现这些老鼠海马回的神经元数量是一般老鼠的5倍。这些老鼠在学习、探索、动作和其他测量老鼠智力的测验上都比在缺乏丰富刺激环境中长大的老鼠强。它们长出了新的神经元，只是没有年轻老鼠长得那么快而已，这证明了长期的丰富刺激环境对年老的大脑神经再生有巨大影响。
这个团队的下一步是看哪一些活动会引起老鼠大脑细胞的增加。他们发现有两个方法可以增加大脑神经元的数量：一是创造新的神经元，二是延长既有神经元的寿命。
盖吉的同事凡布拉格（Henriette Van Praag）表示，增加新神经元最有效的方式是在跑步转轮上跑。在跑转轮一个月后，老鼠海马回新神经元的数量增加了一倍。盖吉告诉我，老鼠并不会真的在转轮中跑，它们只是看起来在跑，其实只是走得很快而已，因为轮子的阻力很小，稍微一着力就开始转。
盖吉的理论是：在自然环境中，长期地快走会使动物进入一个新的、不同的环境，新环境需要新学习，撞击出他所谓的“预期的细胞增殖”（anticipatory proliferation）火花。
“假如我们只在这个房间内生活，”他说，“这个房间就是我们全部的经验，我们不会需要神经再生，我们已经知道这个环境的每一件事情，我们现有的知识就会使我们过得很好了。”
这个理论，即新的环境可以激发神经再生，与梅策尼希的发现相符，为了使大脑保持最佳状态，我们必须学习新的东西，而不是每天重复已经做得很熟练的事情。在这些实验上，我们看到终身学习的必要性。
前面提到还有第二个方法可以增进海马回的神经细胞数量：延长既有神经元的寿命。研究团队发现学习去玩其他的玩具、球和长的管子，并不能产生新的神经元，但是可以使这个区域的新神经元活得长些。高尔德也发现，即使在缺乏丰富刺激的环境中，只要是学习，都可以延长干细胞的寿命。所以运动和学习是互补的：前者产生新的干细胞，后者使它们的寿命延长。
教育创造了“认知储备所”
虽然发现神经干细胞的存在是很重要的事，但它只是年老的大脑返老还童、改善它自己的方法之一。很矛盾的是，有时神经元死亡可以增进大脑的功能，就像青春期时，没有跟其他神经元联结的神经突触和神经元会被修剪掉，这是最戏剧化的用进废退例子。继续为没有用的神经元提供血液、氧和能量是一件浪费的事，把它们修剪掉会使大脑目标集中、效率好。
到老年持续有某些神经再生的现象并不能否认我们的大脑像身体其他的器官一样会慢慢退化。但是即使在功能退化下降的时期，大脑仍然有可塑性的重组能力，这可能是为了适应大脑神经细胞的死亡。加拿大多伦多大学的研究者斯普林格（Mellanie Springer）和格雷迪（Cheryl Grady）发现，当我们年老时，我们会用跟年轻时不同的大脑区域去做同一件事情。他们用脑造影技术发现14~30岁的年轻受试者在做各种认知测验时，颞叶大量活化起来，他们受教育程度越高，颞叶的活化程度越大。
但是65岁以上的受试者，活化的区域就不一样了。脑造影图片显示，他们在做同样认知作业时，活化的主要是他们的额叶，他们受教育程度越高，额叶的活化越厉害，这点跟年轻人的形态不一样。
大脑功能区域的改变是大脑可塑性的另一个证明──处理区域从一个脑叶改变到另一个脑叶是很大的迁移。没有人知道为什么大脑要做这样的搬迁，或是为什么这么多的研究都发现受试者的受教育程度越高，他们心智下降的速度就越慢或概率越小。教育为什么可以保护他们？最流行的理论是说，教育创造出一个“认知储备所”（cognitive reserve），更多的神经回路投身到从事心智活动上，所以当大脑老化时，我们有储备的回路可用。
另外一个巨大的神经重组发生在我们年老时。我们前面已经看到，许多大脑的活动是侧化的（lateralized）。大部分的语言在左边处理，大部分的视觉-空间历程在右脑处理。但是杜克大学的卡巴萨（Roberto Cabeza）及他的团队最新的研究显示，有些侧化现象在我们年纪大时会失去。过去在一边脑前额叶处理的事情，现在是两边前额叶一起处理了。我们不知道为什么会这样，一个观点是当我们年老时，一边的脑半球开始觉得力不从心，呼唤另一边来帮忙，这显示大脑重新组织来应付它自己的弱点。
如何减少心智退化的概率
我们现在知道在动物身上，运动和心智活动可以产生新神经元及维持旧神经元的生命。现在也有很多的实验确认心智活动越活跃的人，他们的大脑功能越强，我们所受到的教育程度越高，越常跟别人来往，社交生活越丰富，每天运动的量越多，受到的心智刺激越丰富，我们越不容易得阿尔茨海默病或老年痴呆（dementia）。
但不是所有的心智活动效果都一样，研究发现只有真正全神贯注的活动才会减少心智退化的概率，例如学一种新的乐器、玩桥牌、打麻将、阅读和跳舞都可以帮助神经元的活化。跳舞需要学新的动作，它既是身体的，也是心智的运动，需要大量的注意力。其他像打保龄球、看顾小孩、打高尔夫球所需要的活动力及专注力比较少，就无法减少得阿尔茨海默病的概率。
这些研究只是建议，但是并没有证明我们可以用大脑练习来预防阿尔茨海默病。这些活动跟阿尔茨海默病发病的概率有关，但是相关并不是因果关系。有可能是那些早期的阿尔茨海默病病人，还没有被确诊他们有阿尔茨海默病，但是他们的日常生活活动开始慢下来，不再活跃。所以我们顶多只能说大脑练习和阿尔茨海默病之间的关系极有可能存在，但还未被证实。
梅策尼希的研究显示与老化有关的记忆丧失常与阿尔茨海默病混淆在一起，但是前者可以用大脑练习来改善记忆。虽然卡伦斯基医生并没有抱怨他一般认知能力的下降，但他的确体验到一些老年人的情况，这是跟年纪有关的记忆丧失。他去做听觉记忆训练的确帮助他改善了其他认知功能，只是他以前没有注意到这些认知功能已经在走下坡路。
人老脑不老
卡伦斯基医生可以算是老年人的模范，他做了所有正确的事去抵抗与年纪老化有关的记忆丧失，我们都应该向他看齐，维持自己心智的年轻。
身体的运动很重要，不但因为它能创造新的神经元，而且因为心智的活动要靠大脑，而大脑需要氧。散步、骑脚踏车或心肺运动都能强化跟提供大脑氧气有关的器官，使人们觉得心智敏锐，就如2000年前罗马哲学家塞内加（Lucius Annaeus Seneca，约公元前4~公元65年）所说的一样。最近的研究显示运动可以刺激神经生长因子BDNF的分泌，前面第3章已经提过。这个神经生长因子重新设计了大脑，在大脑可塑性的改变上，扮演了关键性的角色。事实上，不论什么方式，只要能使心脏和血管维持最佳状态都会使大脑受益，我们不需要过度地健身，过和不及都不好，如前面凡布拉格和盖吉所发现的，只要每天以适当的速度散步就能刺激新神经元的生长。
运动刺激你的感觉和运动皮质区，维持大脑的平衡系统。这些功能在我们年老后开始退化，使我们容易摔跤而待在家中不敢出门，大脑最怕的就是人留在相同的环境中不动，这样会使大脑萎缩得更快。单调不动会减少多巴胺的分泌，破坏维持大脑可塑性的注意力系统。一个强调认知的身体活动，如学习新的舞步，可以帮助我们避免平衡问题，增加我们社交的机会，如前所示，社交对维持大脑健康很重要。太极拳需要高度的专注及身体的运动，虽然尚未经过详细的研究，但是应该对大脑健康有好处，尤其它可以刺激大脑的平衡系统。太极同时有坐禅的功效（因为专心无杂念）。现在已知坐禅可以减轻压力，所以它可以保护海马回的神经元，保存记忆。
卡伦斯基医生一直在学习新的东西，这跟老年人的快乐和健康有很大的关系。哈佛大学的精神科医生乔治·范伦特（George Vaillant）如此主张，他应该最有资格如此说，因为他主持了一个大型、长期的人类生命研究计划，他研究了824名受试者，从青春期后期到老年。他的受试者为可分为三组，一组是哈佛毕业生，一组是贫穷的波士顿人（哈佛大学在波士顿），第三组是智商非常高的女人，这些人有的已经80几岁，被追踪超过60年了。范伦特总结说年纪大不一定如年轻人以为的代表着下降、衰退的历程。许多老年人学习新的技术，人生经验丰富，使他们在社交场合适应得比较好，态度从容，谈吐有智慧?[1]??。这些老年人其实比年轻人更不容易得抑郁症。
挑战心智的活动可以增加海马回神经元存活的概率，所以，老年人可以采用已经被认证为有用的大脑训练，如梅策尼希发展出来的那一套训练。但生命是为了生活，并不是为了做练习，所以最好的方式是去做你一直想要做而没有机会做的事。只有做自己想做的事才会产生强烈的动机，而动机才是关键。法山诺（Mary Fasano）89岁才拿到哈佛大学的学士学位；以色列的第一任总理戴维·本-古里安（David Ben-Gurion）在老年时，自学希腊文以阅读经典的原文。我们可能会想：“干什么呀？我在骗谁呀？我的一只脚已经在坟墓中了。”但是这种想法是会自我实现的预言（self-fulfilling prophecy），只会加速心智的衰退，因为大脑是用进废退的。
美国著名建筑师赖特（Frank Lloyd Wright）在90岁时，设计了古根海姆博物馆（Guggenheim Museum）。富兰克林（Benjamin Franklin）在78岁时，发明了双焦眼镜（bifocal spectacles）。李曼（H.C.Lehman）和西蒙顿（Dean Keith Simonton）在研究创造力时，发现35~55岁是大多数领域创造力的高峰，60岁和70岁的人，虽然他们动作比较慢，但是他们跟20岁的人一样有生产力。
当大提琴家帕布罗·卡萨尔斯（Pablo Casals）91岁时，有一位学生问他：“大师，为什么你还持续不断在练习？”卡萨尔斯回答说：“因为我还持续不断在进步。”
[1]?中国人说姜是老的辣，许多老年人比他们年轻时，对自己更有信心。——译者注
